前言

結(jié)晶過程是藥物生產(chǎn)中的關(guān)鍵步驟，能直接影響到藥物的溶解度、穩(wěn)定性、粒徑分布和形貌，進而影響藥物的生產(chǎn)過程及療效，結(jié)晶研究的關(guān)鍵里程碑是選擇具有較優(yōu)理化性質(zhì)的熱力學穩(wěn)定晶型進行商業(yè)開發(fā)。然而，雖然當前藥物研發(fā)中采用多種技術(shù)控制結(jié)晶過程，但目前通過常規(guī)結(jié)晶技術(shù)來準確獲得特定晶型依舊具有一定難度和挑戰(zhàn)性，并且柔性程度高且分子量較大的化合物結(jié)晶難度依然較高，對于其開發(fā)過程來說是較大的挑戰(zhàn)和風險。

創(chuàng)新技術(shù)：模板法結(jié)晶

近年來，模板結(jié)晶技術(shù)作為一種創(chuàng)新方法，引起了廣泛的關(guān)注與興趣。該技術(shù)巧妙地利用聚合物模板來調(diào)控結(jié)晶過程，可顯著調(diào)整活性藥物成分（API）的結(jié)晶成核，不僅能夠誘導特定晶型的定向結(jié)晶，還極大地促進了傳統(tǒng)難以結(jié)晶化合物的成核效率。隨著研究的深入，模板結(jié)晶法已逐步被應(yīng)用于藥物結(jié)晶控制領(lǐng)域，這一方法展現(xiàn)出其在優(yōu)化藥物晶體形態(tài)、提升藥物性能及穩(wěn)定性方面的巨大潛力。

TIPs：
模板結(jié)晶法：指在具有特定化學或物理性質(zhì)的表面上誘導和控制晶體成核的過程，這種表面被稱為模板。模板成核中使用的模板可以是有機或無機表面，包括自組裝單層、聚合物、微凝膠和晶體表面等。模板表面暴露的官能團、晶體晶格位點和粗糙度/納米孔可能通過形成氫鍵等因素對 API 產(chǎn)生吸引力，這樣即可穩(wěn)定分子聚集體，并降低新形成晶核的表面張力。因此，模板表面增強了晶體成核動力學，可以設(shè)計并促進特定多晶型結(jié)晶。

為了解決上文提到的難以調(diào)控結(jié)晶過程的問題，晶泰科技固態(tài)研發(fā)團隊與諾華科學家團隊攜手合作，針對模板結(jié)晶法進行了深入的創(chuàng)新研究。研究人員首先通過實驗評估了聚合物模板對活性藥物成分（API）結(jié)晶動力學的促進作用。隨后，他們利用分子動力學模擬技術(shù)，開發(fā)了衡量 API 與聚合物之間的相互作用強度的算法并開發(fā)了特定的描述符，運用機器學習模型來預測模板結(jié)晶的結(jié)果。研究結(jié)果表明，聚合物模板能夠顯著提升 API 的成核動力學性能，同時，基于分子動力學模擬的相互作用描述符在預測聚合物模板對結(jié)晶過程促進效果方面展現(xiàn)出了高度的準確性（準確率可高達 92%），這為精確控制藥物結(jié)晶過程提供了全新的思路和方法。

這項合作所獲研究成果已發(fā)表于期刊《Molecule Pharmaceutics》(閱讀原文)

文章主要研究內(nèi)容

在本研究中選擇了克霉唑和酮洛芬兩種 API 作為模型化合物，使用 12 種理化性質(zhì)不同的聚合物作為模板，在甲苯溶劑中進行了一系列結(jié)晶實驗，以評估模板對 API 結(jié)晶行為的影響。隨后又通過計算模擬與機器學習相結(jié)合的方法，深入分析了聚合物模板對活性藥物成分結(jié)晶動力學的影響，研究人員開發(fā)了一種基于分子動力學（MD）的方法來計算 API 與聚合物模板之間的相互作用，通過計算模擬構(gòu)建多種描述符并使用多種機器學習方法進行結(jié)晶行為預測，評估預測準確度及理解模板對 API 結(jié)晶行為的影響因素。

實驗結(jié)果表明，聚合物模板顯著降低了兩種 API 在溶液中的結(jié)晶難度，提高了 API 在溶液中的結(jié)晶成功率。在計算模擬及機器學習研究中，基于分子模擬方法，生成 API 晶體的不同表面與聚合物之間相互作用、氫鍵模式、API 與聚合物表面的崎嶇相似度等多種描述符，并將以上獲得的描述特征和實驗結(jié)果作為數(shù)據(jù)集，使用了 14 種不同的機器學習方法進行訓練，獲得了預測模型。對預測模型的研究表明，隨機森林方法在預測 API 是否能夠成功結(jié)晶上具有最好的表現(xiàn)，對隨機森林方法的描述符進一步采用基尼重要度與 SHAP 值進行分析，發(fā)現(xiàn)相互作用能描述符是對模型最重要的描述符，相互作用能描述符的預測可以達到 92% 的準確度。

這一研究提供了對 API 模板結(jié)晶過程的分子級深入理解，可以幫助固態(tài)化學家預測是否能夠通過模板成核來提高難結(jié)晶分子的結(jié)晶概率。在后續(xù)的工作中，我們會進一步完善算法，將溶劑效應(yīng)考慮在內(nèi)，加快模板選擇，以指導實驗獲取具有最佳理化性質(zhì)的特定多晶型，從而改進藥物在多種治療應(yīng)用中的整體性能。

創(chuàng)新技術(shù)賦能未來藥物開發(fā)

這項研究的意義不僅在于展示了如何利用計算模擬結(jié)合機器學習來預測和優(yōu)化結(jié)晶過程，通過這種方法，研究人員可以更有效地篩選出適合特定藥物分子的模板，減少藥物開發(fā)的時間和成本；此外，這種方法還可以幫助研究人員深入理解聚合物模板如何調(diào)控結(jié)晶過程，為設(shè)計具有最佳理化性質(zhì)的藥物固體形態(tài)提供了理論基礎(chǔ)。

隨著藥物開發(fā)的不斷進步，對于固體形態(tài)控制的需求也越來越高，以更科學、更精確的方式控制藥物結(jié)晶過程，是藥物固態(tài)研發(fā)的重要發(fā)展方向，我們期待這種創(chuàng)新方法能夠在未來的藥物研發(fā)中發(fā)揮重要作用。