內(nèi)容綱要：

? 結(jié)晶工藝開發(fā)目的

? 結(jié)晶工藝開發(fā)流程圖

? 結(jié)晶溶劑選擇

? 成核與生長(zhǎng)

? 過飽和度釋放控制

? 純度控制

? 晶體形貌（形狀）控制

? 結(jié)晶方式選擇

? 結(jié)晶工藝開發(fā)常見問題

前言

在制藥工業(yè)中，超過大半的藥物以晶體形式存在，85% 以上的生產(chǎn)過程中都含有結(jié)晶操作。90% 以上的制劑產(chǎn)品的 API 是晶體形態(tài)；相比于無定形，晶體形態(tài)總體上化學(xué)穩(wěn)定性和物理穩(wěn)定性更優(yōu)。

結(jié)晶過程使原料藥具有特定的純度、粒度及晶型，結(jié)晶工藝直接影響原料藥加工與制劑生產(chǎn)，對(duì)于大分子、難溶性藥物晶體生長(zhǎng)速度慢，常用手段難以拿到合格產(chǎn)品，需針對(duì)性開發(fā)工藝；對(duì)于溶解性特別好的藥物，產(chǎn)品容易油析，難以固化，同樣需針對(duì)性開發(fā)工藝。

基于此，特撰寫本結(jié)晶工藝開發(fā)流程。

結(jié)晶工藝開發(fā)目的

原料藥生產(chǎn)過程中通常會(huì)對(duì)中間體或 API 進(jìn)行結(jié)晶操作來達(dá)到如下目的：

結(jié)晶工藝開發(fā)流程圖

結(jié)晶溶劑選擇

溶劑的選擇對(duì) API 結(jié)晶工藝開發(fā)至關(guān)重要，對(duì)產(chǎn)品的純度、晶型、形貌（顆粒屬性）、收率等皆有重大影響。在選擇溶劑時(shí)，應(yīng)規(guī)避以下幾個(gè)問題：

??忽視溶劑的安全性、毒性——忽視制藥過程中的合規(guī)化需求，使用一類/二類溶劑或其它特殊溶劑，導(dǎo)致溶殘不可控、安全性降低等。

??使用大倍率溶劑，導(dǎo)致收率偏低、設(shè)備處理量不足、成本增加。

??忽視除雜能力——所用溶劑應(yīng)對(duì) API 與雜質(zhì)的溶解度具有較大差異性，通常基于相似相溶原則篩選溶劑。

??未考察溶液熱穩(wěn)定性，導(dǎo)致放大生產(chǎn)過程中產(chǎn)品降解。

??忽視對(duì)晶型的影響——溶劑化物、溶劑底物模板效應(yīng)：特定的溶劑傾向制備特定的晶型；溶劑-溶質(zhì)相互作用對(duì)成核、晶體生長(zhǎng)的控制以及溶劑介導(dǎo)的多晶型轉(zhuǎn)變；避免使用會(huì)產(chǎn)生溶劑合物的溶劑。

??晶習(xí)控制——由于溶劑粘度、表面張力等對(duì)結(jié)晶動(dòng)力學(xué)的影響，不同溶劑可能會(huì)形成不同晶習(xí)，同一晶型不同晶習(xí)可能帶來不同的粒度，進(jìn)而影響粒度分布。

成核與生長(zhǎng)

結(jié)晶工藝開發(fā)的核心就是調(diào)控成核與生長(zhǎng)，成核是新晶核的誕生，是少量離子、原子或分子以結(jié)晶固體的形式排列形成晶核的過程，包括從溶液中自發(fā)的初級(jí)成核還是在現(xiàn)有晶體的存在下的次級(jí)成核。

一旦實(shí)現(xiàn)成核，晶體生長(zhǎng)將占結(jié)晶過程的主導(dǎo)地位，晶體生長(zhǎng)是引導(dǎo)晶核生長(zhǎng)為具有特定尺寸和形狀的晶體的過程。此過程中，固體分子中的晶格結(jié)構(gòu)、溶劑選擇和晶體生長(zhǎng)過程中的添加劑等都是影響晶體形狀的關(guān)鍵因素。

過飽和度釋放控制

下圖為結(jié)晶最常見的結(jié)晶相圖：

在溶解度曲線下方為穩(wěn)定區(qū)，不會(huì)有固體析出；在超溶解度曲線上方為自發(fā)成核不穩(wěn)定區(qū)，為無法控制區(qū)域。因此結(jié)晶參數(shù)要控制在兩條曲線之間，兩條曲線之間的區(qū)域通常被稱作介穩(wěn)區(qū)。

結(jié)晶參數(shù)靠近溶解度曲線時(shí)，會(huì)產(chǎn)生大顆粒晶體，缺點(diǎn)是過飽和度釋放慢，會(huì)延長(zhǎng)工藝所用時(shí)間。

結(jié)晶參數(shù)靠近超溶解度曲線時(shí)，過飽和度釋放快，容易得到小顆粒晶體。

結(jié)晶工藝開發(fā)的核心就是調(diào)控過飽和度的釋放，來生產(chǎn)符合要求的合格產(chǎn)品。

純度控制

晶體本身的純度很高，其雜質(zhì)主要是由于晶體包裹和表面粘接母液而造成的，通過夾雜或黏附到母液中的雜質(zhì)，可以通過改變生長(zhǎng)條件（即結(jié)晶條件或下游工序的加工條件）來控制，如增大產(chǎn)品粒度，減少粒度分布寬度，控制晶體形狀等方式都可帶來更好的固液分離，從而降低夾雜或黏附到母液，通過分離結(jié)晶技術(shù)可以獲得更高的純度。通過形成部分固溶體或完全固溶體而將雜質(zhì)引入晶格的過程不受工藝條件的影響，通常只能通過反復(fù)重結(jié)晶等手段來實(shí)現(xiàn)純化效果。

晶體形貌（形狀）控制：

晶體的形狀取決于晶體表面的相對(duì)生長(zhǎng)速率。表面生長(zhǎng)速度主要是受雜質(zhì)、添加劑以及溶劑的影響。不同晶體形貌會(huì)影響后處理過程（分離、干燥、粉碎），API- 輔料相互作用，溶解速率等方面。

晶體形狀控制一般通過控制操作條件，比如控制結(jié)晶過程不同過飽和狀態(tài)，不同混合強(qiáng)度，調(diào)整結(jié)晶相關(guān)參數(shù)如溫度、升降溫速度、正反溶劑滴加速度等來實(shí)現(xiàn)，其次還有加入添加劑如表面活性劑、雜質(zhì)、金屬離子等也可對(duì)晶體形貌進(jìn)行控制。

結(jié)晶方式選擇

制藥行業(yè)常用的結(jié)晶方式主要包括冷卻結(jié)晶、溶析結(jié)晶、反應(yīng)結(jié)晶、蒸發(fā)結(jié)晶等。其它結(jié)晶技術(shù)：等電點(diǎn)結(jié)晶，適用于氨基酸類結(jié)晶；熔融結(jié)晶、升華結(jié)晶適用于低熔點(diǎn)化合物，常用于晶型篩選過程；超聲結(jié)晶常用于制備特殊晶種。

結(jié)晶方式選擇及適用性見下表，結(jié)晶方式選擇決策樹見圖 3.

結(jié)晶工藝開發(fā)常見問題

??晶體學(xué)機(jī)理的缺失——對(duì)晶體的成核、生長(zhǎng)、過飽和度控制缺少一定的認(rèn)知，導(dǎo)致開發(fā)過程中的工藝參數(shù)設(shè)定盲目、不合理。

??選擇錯(cuò)誤的結(jié)晶方式——炫技般的選擇蒸發(fā)結(jié)晶、固-固轉(zhuǎn)晶等，導(dǎo)致產(chǎn)品質(zhì)量差、工藝穩(wěn)定性差。

??放大效應(yīng)研究不充分——對(duì)熱量、動(dòng)量、質(zhì)量的傳遞研究不充分，導(dǎo)致放大過程中頻頻出現(xiàn)各種問題。

??忽視后處理過程——對(duì)過濾、干燥方式等研究不充分，導(dǎo)致批量放大后純度不合格、勞動(dòng)工時(shí)增加等。

??多晶型研究不充分——對(duì)于多晶型尤其是水合物、溶劑合物研究不充分，不清楚各晶型間的熱力學(xué)互變關(guān)系，導(dǎo)致生產(chǎn)過程中出現(xiàn)多晶型問題。

??未建立收率與純化之間的關(guān)系——收率大小與純化程度呈相悖的關(guān)系，要在滿足產(chǎn)品純度要求的基礎(chǔ)上，盡可能的達(dá)到收率最大化。

??缺少結(jié)晶過程監(jiān)測(cè)——應(yīng)用在線、離線設(shè)備對(duì)晶體生長(zhǎng)過程、老化過程進(jìn)行實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)，以確定最佳工藝參數(shù)。

??忽視產(chǎn)品理化性質(zhì)對(duì)下游工藝的影響——對(duì)粒度、粒度分布、比表面積等粉體學(xué)性質(zhì)充分研究，以達(dá)到提高藥效和生物活性的目的。

作者介紹：宮正，海思科藥業(yè)固態(tài)研發(fā)負(fù)責(zé)人，具有十余年結(jié)晶工藝開發(fā)及生產(chǎn)經(jīng)驗(yàn)，曾就職于豪森藥業(yè)、科倫藥業(yè)等國內(nèi)知名醫(yī)藥企業(yè)。