微晶電子衍射（MicroED）技術作為近年來發展快速的結構解析技術，結合了冷凍電鏡的高分辨率成像與電子衍射的高靈敏度分析，可直接用于確定結晶樣品微小顆粒的晶體結構、測定混合物組分結構、判斷絕對構型以及氫鍵轉移判定等場景。

相較于傳統方法，MicroED 能夠單次對大批量微粒進行分析，可在短時間內就能收集到大量的衍射數據，還可以對單個微粒進行衍射分析，進行微量雜質的檢測。近年來，MicroED 技術在晶型藥物研發及新材料的開發等領域已有較為廣泛的應用，無論是學術界還是產業界，大家對這一新技術的了解都在日漸加深。

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晶研談 | 關于 MicroED 十問十答

晶研談 | MicroED五大場景案例解析，助你不再“單晶”竭慮

案例分享 | MicroED在藥物早期研發階段的應用解析

基于 MicroED 的技術特點，晶泰科技結構測定團隊跳出其主要在晶型藥物上應用的限制，創新性地將該技術應用于無定形固體分散體（Amorphous Solid Dispersion, ASD）的穩定性評估領域，實現微量結晶組分結構的精準識別。本文通過實際案例解析該技術的創新應用。

技術痛點：ASD體系微量結晶組分結構解析挑戰

某創新藥研發案例中，客戶采用 ASD 技術提升難溶藥物的生物利用度，卻在加速穩定性試驗（3 個月/40℃/75%RH）中發現異常現象，穩定性樣品的 XRPD 譜圖中檢測到微弱衍射峰（2θ=3°-20°區間，如圖 1 所示），本項目需要快速明確 ASD 體系中結晶組分結構，以便能快速重新進行 ASD 配方研究，避免對后期研發造成較大影響。

常規 XRPD 定量分析檢測限通常為 2% w/w，無法實現低含量結晶相的分析；傳統的單晶培養則需耗時長達 2-8 周，并且微量晶體難以分離提純，無法用于 ASD 體系微量結晶組分結構的快速分析。

因此急需尋找一種創新方法快速獲取微量結晶組分的晶體結構。

技術破局：MicroED應用于ASD系統中結晶組分結構解析領域

晶泰科技研發人員對目標 ASD 體系譜圖進行初步分析后，確認 XRPD 譜圖中的衍射峰強度過弱，無法利用常規 XRPD 來分析確認結晶組分的種類，只能通過直接檢測樣品中的微量結晶態粒子來確認其結構。

相比于 XRPD 技術，MicroED 采用高能電子束，可以在納米級晶體顆粒上產生足夠強的衍射信號。這樣一來，非常少量微小尺度（~100 nm）的結晶度較高的晶粒就足以產生高分辨率的電子衍射圖案供晶體結構解析，大大降低了對晶體樣品在形狀、尺寸、純度方面的要求。

由于可以直接使用粉末樣品、避免了耗時漫長的培養單晶的過程，MicroED 相比于 SCXRD 可以顯著縮短晶體結構解析的項目周期，還可以高通量進行大量顆粒的衍射數據收集，因此研發人員選擇使用 MicroED 技術來分析目標 ASD 體系中的微量結晶組分種類。

項目流程：

晶泰科技研發人員利用 MicroED 的自動數據收集裝置，在較短的時間內掃描并收集目標 ASD 體系大量微粒衍射數據，并從中進行無定形微粒和結晶態微粒的篩選。無定形微粒的衍射圖譜中不會出現衍射信號，而結晶態微粒的衍射圖譜中會出現較為明顯的衍射信號，如下圖所示：

晶泰科技結構解析團隊在 1 周的時間內收集并分析了 1000 多個微粒的衍射信號。通過解析出 1000 個微粒中含有的不同晶型，確定樣品中存在 0.3% w/w 的 API Form II 晶體。

MicroED構建ASD穩定性研究新方法

在 ASD 穩定性研究中，穩定性樣品的 XRPD 譜圖中發現不確定的衍射峰，需要快速確認體系內是否存在結晶組分，并確認其晶體結構。在這一場景下，MicroED 技術的創新應用主要體現在以下幾個方面：

? 快速判斷 ASD 體系中是否含有結晶組分：由于 MicroED 可以單次對大批量微粒進行分析，短時間收集大量衍射數據，因此能根據樣品中是否存在衍射現象，來快速判斷 ASD 樣品是否有結晶傾向。

? 快速解析微量結晶組分結構：常規 XRPD 定量限無法實現低含量結晶相的分析，同時傳統單晶培養耗時長且微量晶體難以分離提純，MicroED 作為一項可直接觀察和分析微小顆粒晶體結構的創新技術，能夠快速篩選無定形粒子和結晶態粒子，較短時間內快速確證 ASD 體系中的微量晶體結構。

未來展望 

隨著 MicroED 技術的不斷成熟和普及，其在 ASD 穩定性評估領域的應用前景將更加廣闊。未來，我們期待看到更多基于 MicroED 的創新方法被開發出來，如結合機器學習算法進行自動化分析，進一步提升評估的準確性和效率。

總之，MicroED 技術的引入，為固體分散體的穩定性評估帶來了新的手段，它不僅提高了評估的精度和效率，更為制藥行業的創新與發展注入了新的活力。隨著技術的不斷進步和應用實踐的深入，我們有理由相信 MicroED 將會在保障藥物質量方面發揮越來越重要的作用。

晶泰科技的 MicroED 晶體結構解析平臺, 配置 200kV 冷凍透射電子顯微鏡，無需單晶培養，僅需要少量（mg）結晶粉末樣品，最快可在 1 天內完成高精度的晶體結構測定，至今已成功完成 400 多個小分子藥物的晶體結構解析。歡迎點擊下方鏈接進行業務咨詢。

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隨著新能源汽車和儲能行業的爆發式增長，鋰電池技術面臨能量密度與安全性雙重挑戰。鋰硫電池憑借其理論能量密度和低成本硫正極優勢，被視為下一代高比能電池的核心方向。然而，其實際應用長期受限于液態電解液的穩定性瓶頸——多硫化物溶解導致的 “穿梭效應” 顯著降低電池循環壽命，新型電解液體系（如 LiFSI 鋰鹽、離子液體等）的產業化進程成為關鍵突破點，高校及科研機構正通過高通量配方篩選和新型添加劑開發加速技術迭代。在此背景下，人工智能與自動化技術的融合，通過機器學習預測溶劑-鋰鹽配比，自動優化添加劑濃度梯度，可將電解液研發周期顯著縮短，加速推進鋰硫電池商業化進程。

晶泰科技電解液配制和表征自動化工作站，將自動化技術與手套箱有機結合，可自動完成稱量、混合、高通量測試等流程，并通過串聯特定功能自動化儀器設備完成電解液配方性能測試，實驗結果可追溯，不同電解液性能一目了然，幫助研究人員快速優化電解液配方，提高電池的性能和效率。

電解液配制和表征自動化工作站

在進行電解液配方研究時，需要做大量的配方篩選實驗找到最優電解液配方。傳統手動操作難以精準控制多組分配比、混合順序及環境變量，實驗效率低數據可靠性差，且溶劑有揮發與污染風險，所以越來越多的電池性能研究人員開始尋找自動化的方式解決他們的難題。

客戶需求

在進行電解液配方研究時，需要面臨如下挑戰：

??人工效率低：電解液需優化溶劑、溶質、添加劑等多種成分的比例，傳統手動實驗需逐一測試，耗時耗力；

??實驗數據管理難：人工操作難以保證參數一致性，且易出現遺漏或誤差，海量數據缺乏系統性整合，難以挖掘潛在規律；

??溶劑揮發與污染風險：碳酸酯類溶劑易揮發，傳統開蓋加液方式易引起溶液濃度偏離設計值，同時引起揮發溶劑交叉污染；

??材料特性表征復雜：電解液表征分析實驗需多種功能儀器反復測試，操作門檻高；

??實驗流程標準化程度低：單次實驗需經歷稱量、混合、攪拌、稀釋過濾、分析檢測等繁瑣步驟，人工操作數據難復現；

??安全與成本壓力大：部分電解液成分具有毒性或易燃性（如有機溶劑、鋰鹽），手動操作風險高；試錯成本高昂，高端原料（如新型添加劑）浪費問題突出。

自動化解決方案

產品特點

智能物料管理

? 掃碼上料，實現全流程信息追溯

? 立體倉儲物料架，多層自動化控制，適用于多種物料存放

靈活人工操作位設計

??惰性氣體手套箱一機多用，用于敏感試劑的人工備料和存儲，實驗過程中按需補料

??自動升降密封溶劑庫設計，提高取液效率，避免溶劑揮發

??抽真空惰性氣氛保護系統，物料傳遞時避免污染

可視化軟件系統直觀易用

??輕松訪問資源、方法、任務及數據等功能信息

??直接創建、調用模板實驗或 EXCEL 模板批量導入等方式設計流程方法

??實驗數據實時采集，實驗流程可追溯

精密固液試劑加樣

固體試劑加樣

??支持不同量程粉桶（30 mL/100 mL），適配不同稱量范圍，稱量分辨率 0.1 mg

??獨特防風、除靜電設計

液體試劑加樣

??可放置多種溶劑和低濃度酸性液體試劑

??穿刺加液技術避免溶劑揮發

??液位檢測，支持 1 mL/5 mL 移液器高精度移液

溫控磁力攪拌

??溫控磁力攪拌（RT-100℃），實現高通量反應

??按需配置不同反應體積、溫度條件和混合方式

稀釋過濾

??閃濾瓶高通量過濾（12 通道/次）

??支持樣品梯度稀釋

分析檢測實驗

??支持多維度性能表征

??可串聯不同功能儀器設備完成各類電解液配方性能測試

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某在研API溶解度較差，為改善目標化合物的成藥性，客戶對這一化合物進行了鹽型篩選實驗，根據人工經驗選擇了9個常用反離子，通過兩輪篩選設置約80個篩選實驗，未獲得鹽型。通過晶泰科技虛擬篩選技術，根據計算推薦的配體及溶劑進行篩選實驗，共獲得5種備選鹽型及其多晶型，綜合評估理化性質、溶解度及穩定性等因素，選定1種優選鹽型進行后續研究，優選鹽型溶解度大于5mg/ml，滿足后續研發需求。

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前言

生物藥劑學分類系統（Biopharmaceutics Classification System，BCS）是一種依據藥物在水中的溶解性和在腸道中的滲透性來對藥物進行分類的框架系統，根據其定義分類，目前市場上銷售的藥物中有約4成溶解度較差，而在新藥的研發過程中，則有高達 9 成的在研藥物面臨著水溶性的問題^[1]。

較低的溶解度限制藥物的生物利用度和治療效果，并增加后期開發難度及成本。而無定形固體分散體（Amorphous Solid Dispersion, ASD）技術可通過將藥物分子以無定形狀態分散在合適的聚合物載體中，降低藥物的粒徑，增加粒子比表面積，來提高藥物的溶解度和溶解速率，從而改善藥物的生物利用度。

然而，ASD 的穩定性卻是一個研究開發中需要重點關注的問題及風險。由于無定形的活性藥物成分（API）具有較高的分子運動性和自由能，容易發生相分離且易結晶，導致 ASD 的穩定性和療效下降。 

在 ASD 的研發過程中，聚合物載體的性質，如玻璃化轉變溫度、分子運動性、與 API 的混溶性、結晶度以及結晶速率等，都會對 ASD 的穩定性產生重要影響。

因此，選擇一種與藥物活性成分（API）熱力學混溶性良好、溶解度適宜的聚合物載體，是確保 ASD 穩定性和療效的關鍵。傳統的篩選方法不僅耗時費力，而且成功率較低。因此，如何快速且高成功率地篩選出 ASD 的聚合物載體，減少研發成本，加速 ASD 的研發進程，成為了當前 ASD 研發領域的熱點和難點。  

案例背景

某藥企在研 API 溶解度極差，僅為 1μg/mL，為了滿足臨床前研究的需求，需要在僅有 2g API 的情況下，在 6 周內制備出穩定且溶解度滿足研發需求的 ASD。在這種情況下，如何快速篩選出與 API 混溶性良好、溶解度適宜的聚合物載體，是影響研發效率的關鍵。

晶泰科技解決方案

面對 ASD 研發中的挑戰，晶泰科技憑借其強大的計算能力和豐富的實驗經驗，開發了一套完整的計算驅動的 ASD 載體篩選流程，為 ASD 的研發提供了有力支持。  

計算化學指導的 ASD 開發通過計算 API 與不同聚合物的過量焓和 ASD 體系穩定性，3 天內即確定 HPMCAS 為最優載體，從而節省 3.5 周時間及 5-10g 原料。選定的載體將 API 溶解度提升至 500μg/mL，滿足研發需求。隨后通過實驗驗證了穩定性預測的準確度，證實了該方法的可靠性與高效性。

項目流程：

1. 計算驅動的聚合物選擇  

首先計算API與不同聚合物的混溶性，Hex（過量焓）值反映了聚合物與 API 之間相互作用的強弱，Hex 值越負，說明聚合物與 API 之間的相互作用越強，二者之間的混溶性越好，ASD 的穩定性也就越高。因此利用先進的分子模擬技術和熱力學計算方法可快速篩選出混溶性較好的聚合物載體。這一步驟不僅可以大幅度縮短聚合物篩選的時間，還能提高篩選的準確性和成功率，減少物料消耗。

下圖是目標 API 與多種常用的 ASD 聚合物載體過量焓的計算結果，聚合物載體從左至右與 API 的 Hex 值逐漸升高，ASD 的穩定性也逐漸降低。

2. ASD制備及聚合物初篩

基于計算篩選的結果，研發人員選擇了 6 種與 API 混溶性較好的聚合物：HPMC，PVP，HPMCAS，Eudragit-E100，PVP/VA 和 HPMCP 進行 ASD 制備實驗。在選擇的 6 種聚合物中，有4種成功制備出了 ASD（圖 4），這些 ASD 在制備過程中保持了良好的無定形狀態，且 API 在聚合物載體中分散均勻。

相比于傳統實驗篩選方法，計算指導的 ASD 篩選所需實驗數量更少，成功率有較大程度的增加，有效加快了研發效率，并大幅度節約了物料。

3. 計算ASD穩定性來優化載藥量及ASD性質表征

研究人員進一步計算了已獲得的 4 種 ASD 在不同濕度環境下和不同載藥量條件下的穩定性，計算結果如圖 5 (左) 所示，可以看出在非高濕環境下，API-HPMCAS 構成的 ASD 能達到的載藥量最高，表現最好。已知高濕度會影響 ASD 的穩定性，于是研發人員針對這一 ASD 體系，進一步計算了不同載藥量的引濕性情況，結果如圖 5 (右) 所示。

根據圖 5 可知，在 50% 和 80% 載藥量條件下，API-HPMCAS 構成的 ASD 的引濕性均較強，因此這一體系 ASD 推薦載藥量應低于 50%。

通過穩定性計算，3 天即確定了最優聚合物載體及載藥量范圍，并且無需消耗 API；而常規配體篩選及載藥量優化實驗則起碼需要 4 周時間，且需要消耗約 5-10g 左右 API。由此可知計算化學可大幅度加快固體分散體研發進程，還可顯著降低物料消耗。

通過溶解度測試發現，以 HPMCAS 為載體的 ASD 體系溶解度可提高至 500μg/mL，相比于原 API（溶解度僅為 1μg/mL）有大幅度提高，滿足臨床前研究的需求。同時，通過 X 射線衍射（XRD）、差示掃描量熱法（DSC）等手段，進一步表征了所篩選出 ASD體系 的物理化學性質。  

4. ASD穩定性驗證

為驗證ASD穩定性計算的準確度，科研人員選定 HPMCAS，以 20%-40% 的載藥量進行 ASD 穩定性測試，來驗證計算結果。

穩定性實驗結果（表 1）與計算結果的傾向性吻合較好：濕度為 0% RH，載藥量 <50% 時，ASD 體系可保持穩定；濕度為 60% RH 時，ASD 體系保持穩定的臨界載藥量為 30% 左右；而在 75% RH 濕度下，臨界載藥量則在 30% 以下。

這一結果證明計算化學在預測 ASD 穩定性方面準確度較高，可用于快速確認 ASD 體系的載藥量范圍及可保持穩定的濕度范圍。

5. 小結

本案例向我們展示了計算指導的 ASD 開發在實際應用中的有效性和優勢。該方法通過計算 API 與不同聚合物之間的過量焓，快速篩選出與 API 熱力學混溶性好的聚合物載體，從而避免了試錯法的盲目性和低效性。

進一步的穩定性計算確定了 API-HPMCAS 構成的 ASD 在不同濕度環境和載藥量條件下的穩定性。計算化學的應用大幅縮短了研發時間，3 天確定最優載體和載藥量范圍，相比傳統實驗方法節約了至少 3.5 周時間；并顯著減少了 API 的消耗，計算驅動的載藥量優化無需消耗物料，而常規實驗方法則需消耗 5-10g 物料。晶泰科技最終在客戶要求的時間及物料范圍內，開發出滿足研發需求的ASD體系。選定的 HPMCAS 載體能將 API 的溶解度提高至 500μg/mL，滿足臨床前研究需求。

通過系統驗證，穩定性實驗測試結果與計算預測相吻合，證明了計算化學在預測 ASD 穩定性方面的準確性。

計算引導ASD研發未來

計算化學驅動、理性實驗設計的方法在 ASD 的研發中發揮了重要作用，通過計算預測和實驗驗證相結合的方式，可以快速篩選出與 API 混溶性良好、溶解度適宜的聚合物載體，提高 ASD 的穩定性和療效。這一方法不僅大大縮短了 ASD 的研發周期，還降低了研發成本，為新藥研發提供了有力支持。  

隨著計算技術的不斷發展和實驗手段的不斷創新，計算驅動 ASD 研發的方法將進一步完善和優化。通過更加精準的計算預測和更加高效的實驗驗證，我們可以期待更多穩定、高效、具有優良生物利用度的 ASD 問世，為新藥研發注入新的活力和動力。  

在藥物研發的道路上，我們始終堅信科技的力量，晶泰科技在固態研究領域始終以客戶需求為導向，堅持創新，將固態模擬、自動化等技術應用在藥物固體形態研發的全流程，通過智能化工具實現理性實驗設計和高通量實驗，加快晶型決策，顯著縮短研發周期，降低開發成本。未來晶泰科技愿與大家一起克服新藥研發中的各種挑戰和困難，為人類健康事業添磚加瓦！

Reference

[1] Thorsteinn Loftsson, Marcus E Brewster, Pharmaceutical applications of cyclodextrins: basic science and product development, Journal of Pharmacy and Pharmacology, 2010, 62, 11, 1607–1621

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背景：靶點的小分子結合位點處于柔性區域。

關鍵結果：

• 快速迭代，在7天內完成了一個完整的DMTA循環
• 發現了1個具有亞納摩爾級活性的苗頭化合物和5個IC50<2nM的的化合物
• 初步SAR探索，分子片段篩選范圍：70≤MW≤100, 0.37≤cLogP:0.89

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背景: 在規定時間內完成緊急的庫合成項目

關鍵結果：6天內通過可合成性評估實現快速化合物庫的交付，成功率89%，LCMS 純度大于95%

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【案例分享專版】收錄下列5篇文章

《結晶研究解決高沸點溶劑殘留問題》

《結晶工藝研發重點案例解析》

《虛擬篩選技術有效提高鹽篩成功率》

《MicroED在藥物早期研發階段的應用解析》

《固態研發全攻略：Xtalgazer?——新一代藥物結晶研發平臺》

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高分子材料制備自動化實驗室由高分子材料制備工作站、AGV智能運輸機器人和倉儲物料架組成，實現高分材料研發流程自動化無人化。高分子材料制備工作站，適用于高分子材料中離子凝膠配方的篩選場景，內置靈活機器人搭配多種抓取工具，自動實現固體/液體投料、控溫控攪拌合成、超聲、注模和固化成模等處理過程。

將AI和自動化相結合，提高高分子材料配方研發效率

?反應通量：30個，反應瓶體積：40 mL

?反應溫度：室溫~120 ℃

?攪拌方式和速度：磁力攪拌，0~800 rpm

?試劑原料：適用于多種固體和液體及不同粘度的溶劑組合

應用場景

高分子材料中離子凝膠配方的合成篩選

實驗流程

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晶泰為客戶建設的無機材料制備自動化實驗室，實現了多種輔助合成、制樣和分析設備的集成和調度。適用于材料研發中固/液試劑加樣、球磨、焙燒、烘干、壓片和測試自動化實驗流程。靈活的功能模塊和自動化機器人工作站，適用于不同場景的無機材料研究。

?高質量：為機器學習算法提供標準化數據；提升數據重復性，數據可追溯

?全流程：實現球磨、壓片等復雜操作的自動化操作

?安全性：降低粉塵污染對實驗人員的傷害

應用場景

無機材料研發制備

實驗流程

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