前言
在制藥工業(yè)中，超過大半的藥物以晶體形式存在，85% 以上的生產(chǎn)過程中都含有結晶操作。90% 以上的制劑產(chǎn)品的 API 是晶體形態(tài)；相比于無定形，晶體形態(tài)總體上化學穩(wěn)定性和物理穩(wěn)定性更優(yōu)。
結晶過程使原料藥具有特定的純度、粒度及晶型，結晶工藝直接影響原料藥加工與制劑生產(chǎn)，對于大分子、難溶性藥物晶體生長速度慢，常用手段難以拿到合格產(chǎn)品，需針對性開發(fā)工藝；對于溶解性特別好的藥物，產(chǎn)品容易油析，難以固化，同樣需針對性開發(fā)工藝。
基于此，特撰寫本結晶工藝開發(fā)流程。
結晶工藝開發(fā)目的
原料藥生產(chǎn)過程中通常會對中間體或 API 進行結晶操作來達到如下目的：
結晶工藝開發(fā)流程圖
圖1 結晶工藝開發(fā)流程圖
結晶溶劑選擇
溶劑的選擇對 API 結晶工藝開發(fā)至關重要，對產(chǎn)品的純度、晶型、形貌（顆粒屬性）、收率等皆有重大影響。在選擇溶劑時，應規(guī)避以下幾個問題：
??忽視溶劑的安全性、毒性——忽視制藥過程中的合規(guī)化需求，使用一類/二類溶劑或其它特殊溶劑，導致溶殘不可控、安全性降低等。
??使用大倍率溶劑，導致收率偏低、設備處理量不足、成本增加。
??忽視除雜能力——所用溶劑應對 API 與雜質(zhì)的溶解度具有較大差異性，通常基于相似相溶原則篩選溶劑。
??未考察溶液熱穩(wěn)定性，導致放大生產(chǎn)過程中產(chǎn)品降解。
??忽視對晶型的影響——溶劑化物、溶劑底物模板效應：特定的溶劑傾向制備特定的晶型；溶劑-溶質(zhì)相互作用對成核、晶體生長的控制以及溶劑介導的多晶型轉(zhuǎn)變；避免使用會產(chǎn)生溶劑合物的溶劑。
??晶習控制——由于溶劑粘度、表面張力等對結晶動力學的影響，不同溶劑可能會形成不同晶習，同一晶型不同晶習可能帶來不同的粒度，進而影響粒度分布。
成核與生長
結晶工藝開發(fā)的核心就是調(diào)控成核與生長，成核是新晶核的誕生，是少量離子、原子或分子以結晶固體的形式排列形成晶核的過程，包括從溶液中自發(fā)的初級成核還是在現(xiàn)有晶體的存在下的次級成核。
一旦實現(xiàn)成核，晶體生長將占結晶過程的主導地位，晶體生長是引導晶核生長為具有特定尺寸和形狀的晶體的過程。此過程中，固體分子中的晶格結構、溶劑選擇和晶體生長過程中的添加劑等都是影響晶體形狀的關鍵因素。
過飽和度釋放控制
下圖為結晶最常見的結晶相圖：
圖2 結晶相圖
其中AB為溶解度曲線，CD為超溶解度曲線
純度控制
晶體本身的純度很高，其雜質(zhì)主要是由于晶體包裹和表面粘接母液而造成的，通過夾雜或黏附到母液中的雜質(zhì)，可以通過改變生長條件（即結晶條件或下游工序的加工條件）來控制，如增大產(chǎn)品粒度，減少粒度分布寬度，控制晶體形狀等方式都可帶來更好的固液分離，從而降低夾雜或黏附到母液，通過分離結晶技術可以獲得更高的純度。通過形成部分固溶體或完全固溶體而將雜質(zhì)引入晶格的過程不受工藝條件的影響，通常只能通過反復重結晶等手段來實現(xiàn)純化效果。
表1 雜質(zhì)的存在形式和純化方法
晶體形貌（形狀）控制：
晶體的形狀取決于晶體表面的相對生長速率。表面生長速度主要是受雜質(zhì)、添加劑以及溶劑的影響。不同晶體形貌會影響后處理過程（分離、干燥、粉碎），API- 輔料相互作用，溶解速率等方面。
晶體形狀控制一般通過控制操作條件，比如控制結晶過程不同過飽和狀態(tài)，不同混合強度，調(diào)整結晶相關參數(shù)如溫度、升降溫速度、正反溶劑滴加速度等來實現(xiàn)，其次還有加入添加劑如表面活性劑、雜質(zhì)、金屬離子等也可對晶體形貌進行控制。
結晶方式選擇
制藥行業(yè)常用的結晶方式主要包括冷卻結晶、溶析結晶、反應結晶、蒸發(fā)結晶等。
其它結晶技術：等電點結晶，適用于氨基酸類結晶；熔融結晶、升華結晶適用于低熔點化合物，常用于晶型篩選過程；超聲結晶常用于制備特殊晶種。
結晶方式選擇及適用性見下表，結晶方式選擇決策樹見圖 3.
表2 結晶方式選擇及適用性
圖3 結晶方式選擇決策樹
結晶工藝開發(fā)常見問題
??晶體學機理的缺失——對晶體的成核、生長、過飽和度控制缺少一定的認知，導致開發(fā)過程中的工藝參數(shù)設定盲目、不合理。
??選擇錯誤的結晶方式——炫技般的選擇蒸發(fā)結晶、固-固轉(zhuǎn)晶等，導致產(chǎn)品質(zhì)量差、工藝穩(wěn)定性差。
??放大效應研究不充分——對熱量、動量、質(zhì)量的傳遞研究不充分，導致放大過程中頻頻出現(xiàn)各種問題。
??忽視后處理過程——對過濾、干燥方式等研究不充分，導致批量放大后純度不合格、勞動工時增加等。
??多晶型研究不充分——對于多晶型尤其是水合物、溶劑合物研究不充分，不清楚各晶型間的熱力學互變關系，導致生產(chǎn)過程中出現(xiàn)多晶型問題。
??未建立收率與純化之間的關系——收率大小與純化程度呈相悖的關系，要在滿足產(chǎn)品純度要求的基礎上，盡可能的達到收率最大化。
??缺少結晶過程監(jiān)測——應用在線、離線設備對晶體生長過程、老化過程進行實時監(jiān)測，以確定最佳工藝參數(shù)。
??忽視產(chǎn)品理化性質(zhì)對下游工藝的影響——對粒度、粒度分布、比表面積等粉體學性質(zhì)充分研究，以達到提高藥效和生物活性的目的。
作者介紹：
宮正，海思科藥業(yè)固態(tài)研發(fā)負責人，具有十余年結晶工藝開發(fā)及生產(chǎn)經(jīng)驗，曾就職于豪森藥業(yè)、科倫藥業(yè)等國內(nèi)知名醫(yī)藥企業(yè)。
晶泰科技結晶工藝開發(fā)服務
晶泰科技通過結合人工智能算法研發(fā)專家與藥物固體形態(tài)實驗研究專家的豐富經(jīng)驗，利用 “計算+實驗” 的方式賦能藥物結晶研發(fā)，構建了平臺、算法、實驗相結合的循環(huán)優(yōu)化迭代模式，有效提高多維度的晶體結構預測與篩選算法、高通量晶型實驗的效率及準確性，充分發(fā)揮以大規(guī)模云計算為基礎的數(shù)據(jù)及服務平臺的優(yōu)勢。
在結晶工藝開發(fā)方面，晶泰科技采用定制化力場，利用分子動力學模擬等多種模型，針對給定晶體結構進行批量的晶習預測，通過溶劑種類、過飽和度、溫度等因素探究晶體形貌的可變性與可調(diào)控性，判斷晶體可能的生長方向，再結合針對性的實驗研究，從而更有目的地通過調(diào)節(jié)結晶參數(shù)人為地改變原有的藥物晶習，更加高效地幫助我們的固研實驗專家去調(diào)節(jié)晶體的宏觀形貌，得到滿足后期生產(chǎn)加工的粉體屬性，使其滿足工業(yè)生產(chǎn)中結晶過程的可操作性和經(jīng)濟性。
