模板結晶法：指在具有特定化學或物理性質的表面上誘導和控制晶體成核的過程，這種表面被稱為模板。模板成核中使用的模板可以是有機或無機表面，包括自組裝單層、聚合物、微凝膠和晶體表面等。模板表面暴露的官能團、晶體晶格位點和粗糙度/納米孔可能通過形成氫鍵等因素對 API 產生吸引力，這樣即可穩定分子聚集體，并降低新形成晶核的表面張力。因此，模板表面增強了晶體成核動力學，可以設計并促進特定多晶型結晶。為了解決上文提到的難以調控結晶過程的問題，晶泰科技固態研發團隊與諾華科學家團隊攜手合作，針對模板結晶法進行了深入的創新研究。研究人員首先通過實驗評估了聚合物模板對活性藥物成分（API）結晶動力學的促進作用。隨后，他們利用分子動力學模擬技術，開發了衡量 API 與聚合物之間的相互作用強度的算法并開發了特定的描述符，運用機器學習模型來預測模板結晶的結果。研究結果表明，聚合物模板能夠顯著提升 API 的成核動力學性能，同時，基于分子動力學模擬的相互作用描述符在預測聚合物模板對結晶過程促進效果方面展現出了高度的準確性（準確率可高達 92%），這為精確控制藥物結晶過程提供了全新的思路和方法。這項合作所獲研究成果已發表于期刊《Molecule Pharmaceutics》（查看原文）
?
文章主要研究內容
在本研究中選擇了克霉唑和酮洛芬兩種 API 作為模型化合物，使用 12 種理化性質不同的聚合物作為模板，在甲苯溶劑中進行了一系列結晶實驗，以評估模板對 API 結晶行為的影響。隨后又通過計算模擬與機器學習相結合的方法，深入分析了聚合物模板對活性藥物成分結晶動力學的影響，研究人員開發了一種基于分子動力學（MD）的方法來計算 API 與聚合物模板之間的相互作用，通過計算模擬構建多種描述符并使用多種機器學習方法進行結晶行為預測，評估預測準確度及理解模板對 API 結晶行為的影響因素。實驗結果表明，聚合物模板顯著降低了兩種 API 在溶液中的結晶難度，提高了 API 在溶液中的結晶成功率。在計算模擬及機器學習研究中，基于分子模擬方法，生成 API 晶體的不同表面與聚合物之間相互作用、氫鍵模式、API 與聚合物表面的崎嶇相似度等多種描述符，并將以上獲得的描述特征和實驗結果作為數據集，使用了 14 種不同的機器學習方法進行訓練，獲得了預測模型。對預測模型的研究表明，隨機森林方法在預測 API 是否能夠成功結晶上具有最好的表現，對隨機森林方法的描述符進一步采用基尼重要度與 SHAP 值進行分析，發現相互作用能描述符是對模型最重要的描述符，相互作用能描述符的預測可以達到 92% 的準確度。
