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“不可成藥”靶點通常是指無法針對其開發出藥物的蛋白。很多癌癥相關的靶點都落在此范圍內，包括 RAS，MYC 和 P53 等癌基因。攻克其不可成藥性已經成為癌癥研究及藥物研發領域的重要挑戰，亟待更多的創新技術與平臺的助力。

近期， PhoreMost 通過與晶泰科技合作，實現了藥物研發上的重要里程碑。此次合作是基于一個由 PhoreMost 的平臺 “ SITESEEKER^? ” （見下圖）發現的全新的蛋白-蛋白相互作用（PPI）靶點，該靶點與 “KRAS” 癌基因調控密切相關，存在“合成致死”效應。該靶點極具藥物開發價值，不僅因其與 KRAS 相關，而且還因其具有與其他疾病相關的多個信號通路的表觀遺傳學調控功能。然而，從僅有的一些 NMR 數據和其內在的一些無序的蛋白結構性質來看，基于該靶點的藥物開發的難度極高。

晶泰科技的智能藥物研發平臺 (Intelligent Digital Drug Discovery and Development platform , ID4) 基于已有的商業化合物庫篩選出苗頭化合物，并進一步優化成一系列的先導化合物。這些先導化合物不僅具有很好的活性和成藥性，其可開發性也很高。除了應用于常規藥物靶點，ID4 平臺還能夠快速識別蛋白-蛋白相互作用界面的“熱點”氨基酸殘基，應用到與疾病調控相關的 PPI 相關靶點的藥物設計。

ID4 整合了數據驅動的 AI 模型和基于物理的計算方法，能夠快速從 AI 生成的靶點特異性的百萬級多樣性化學空間抽取出少量的高質量化合物。這種 AI 與量子化學計算聯合運用的方法結合 SITESEEKER^? 平臺提供的起始的分子形狀信息，使得我們針對在此之前被公認為不可成藥的靶點，僅僅 6 個月內就產生了具有生物化學，細胞生物學及生物標志物活性的先導化合物。這些化合物分子已經進入先導化合物優化的階段。

此次合作的靶點是通過 PhoreMost 開發的下一代基于表型篩選的新靶點發現平臺 SITESEEKER^? 發現并開發的。這一平臺技術充分運用了自我折疊，三維多肽“形狀”的多樣性小肽庫-類似于小分子，通過將其表達在活細胞表面，在全蛋白質組的層面實現調控靶蛋白功能，完成基于表型的靶點篩選。通過混合表型篩選的方式，理論上  PhoreMost 的技術可以在 3D 層面實現多肽與靶點相互作用，利用這些相互作用的信息加速針對全新靶點的“化學藥物”形狀的發現。

PhoreMost 的基于生物學的靶點篩選平臺和晶泰科技的小分子藥物設計能力的有效結合是一個非常成功且通用的模式，雙方都期待將其運用到更廣泛和多樣的靶點類型和治療領域。

關于?PhoreMost?

PhoreMost 已開發出下一代的表型篩選平臺?SITESEEKER^??，該平臺可以識別出最好的新的藥物靶點，更重要的是如何對其進行藥物開發，這有可能顯著提高癌癥和其他未解決的疾病的療法的多樣性和可負擔性。SITESEEKER^??是基于公司核心專有的“蛋白質干擾”技術，系統地揭示了整個人類基因組中的可用于藥物開發的位點，并在活細胞環境中將它們直接與有用的治療功能相關聯。通過使用該平臺，PhoreMost 正在建立旨在解決一系列未解決的疾病的新型藥物開發管線。